BGB-283:用于治疗实体肿瘤的小分子RAF二聚体抑制剂

BGB-283是一种小分子RAF抑制剂,目前我们正在开发其作为单药或联合用药治疗MAPK通路有突变的癌症,包括第一代BRAF抑制剂无效的BRAF基因突变型和KRAS/NRAS基因突变型癌症。由于存在这些突变的癌症类别众多,该产品正在被开发用于治疗包括结肠癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌和甲状腺乳头状癌在内的多种癌症。

Scientist目前已进入市场的BRAF抑制剂仅对BRAFV600E单体有抑制作用。但文献研究显示,二聚体化是对第一代BRAF抑制剂发生耐药性的重要机理之一。BGB-283不仅可抑制单体,也可抑制二聚体形式的BRAF,因此降低了产生抗药性的几率。我们迄今的研究数据表明,BGB-283作为单药和联合用药都可表现出不错的效果。

百济神州已经完成了BGB-283的剂量递增研究,目前正在澳大利亚和新西兰进行针对多种癌症的剂量扩展研究。我们已获得了在中国开展BGB-283临床试验的许可,开始入组患者进行简化的剂量递增研究。我们相信BGB-283是首个通过国内注册途径进入临床试验阶段的BRAF抑制剂。我们向默克集团独家授予了在中国以外地区进行BGB-283开发和商业化的权利。

  • 增加抑制RAF二聚体的活性——BGB-283对RAF二聚体的抑制作用增加,有可能清除与RAF二聚体形成有关的耐药性,该耐药机制出现在使用第一代BARF抑制剂的治疗中。
  • 增加对KRASNRAS基因突变肿瘤的活性——我们相信,BGB-283针对RAF二聚体的活性可以转化为对KRAS和NRAS基因突变肿瘤的抗肿瘤活性。临床前的KRAS和NRAS基因突变肿瘤模型体内检测到了抗肿瘤活性。
  • 增加对表皮生长因子受体(EGFR)的抑制活性——BGB-283具有对EGRF的抑制活性。据报告,vemurafenib在BRAF V600E突变大肠癌中的响应率只有5%。两个独立的研究表明,EGFR的反馈性激活可能是观测到的第一代BRAF抑制剂的主要耐药机制之一。在临床前模型的体外和体内,BGB-283已表现出了良好的EGFR抑制活性。BGB-283对EGRF的抑制活性可能有助于解决BRAF V600E结肠癌肿瘤模型中EGFR反馈性激活的问题。
  • 差异化的耐药反应——BGB-283已显示出了对RAF二聚体的抑制活性。据观察,RAF二聚体的增加是第一代BRAF抑制剂一个主要的耐药机制。

作用机制

注:改编自Wan PTC等人

注:改编自Wan PTC等