BGB-290:具有独特性质的PARP1和PARP2抑制剂

Scientist 2BGB-290是一种针对PARP的强效高选择性抑制剂,具有良好的药物代谢和药代动力学特性。BGB-290已在生化试验中显示出了良好的PARP1和PARP2选择性,跟其他奥拉帕尼之类的PARP抑制剂相比,BGB-290显示出了在细胞增殖方面的改进特异性。增强的选择性可能比现有的PARP抑制剂具有更好的安全性和耐受性。我们相信,良好的安全性和耐受性非常有利于BGB-290与免疫检查点抑制剂或化疗药物的联合使用。BGB-290在选择性、DNA捕获活性、口服生物利用度和血脑屏障通透性方面,具有区别于包括奥拉帕尼在内的其他PARP抑制剂的潜力。而奥拉帕尼是FDA和EMA目前批准的唯一PARP抑制剂。

BGB-290的潜在优势包括:

  • 血脑屏障通透性——BGB-290已在临床前模型中表现出了显著的血脑屏障通透性。我们的数据显示,口服剂量为10 mg/kg的BGB-290之后,老鼠的脑/血浆比大约是18%。我们认为,以目前的医学发展水品,BGB-290之外唯一的PARP抑制剂就是维利帕尼,该药显示出了显著的血脑屏障通透性,但是效果不如其他PARP抑制剂,且DNA捕获活性很低。
  • 更大的选择性,有可能提高安全性和耐受性——在生化和细胞试验中,BGB-290是一种针对PARP1和PARP2的强效高选择性抑制剂。根据研究人员的初步数据报告,正在进行的剂量递增阶段的BGB-290临床试验显示,发生率超过10%的药物副作用仅为:恶心(38%)、疲劳(28%)、呕吐(14%)和腹泻(10%)症状。
  • 很强的DNA捕获活性——BGB-290还表现出了强有力的DNA捕获活性。文献报道,PARP抑制剂能够捕获在DNA损伤位点的PARP蛋白,产生更多的细胞毒性DNA损伤。PARP抑制剂的DNA捕获能力,比起对PARP酶的抑制活性,是肿瘤抑制效果更好的评价指标。BGB-290在DNA捕获活性、针对PARP的酶抑制水平和细胞抑制水平、肿瘤细胞生长抑制多个研究中都展现出了很强的活性。
  • 良好的口服生物利用度和有效的靶标抑制作用——临床前的动物模型显示,BGB-290具有良好的口服生物利用度。在动物研究中,BGB-290显示了71%–76%的生物利用度。在正在进行的剂量递增阶段的临床试验中,我们观察到BGB-290在稳定状态下,线性和剂量依赖性药代动力学指标约有2倍的积累。在第一个剂量水平,BGB-290就诱导了外周血单核细胞中针对多聚ADP核糖(PAR)很强的抑制性。而当给药剂量增加至每次10 mg,每天两次,或更高剂量时,外周血单核细胞中持续的PAR抑制则有望保持在持续、稳定状态。

 

作用机制

Farmer H et al. Nature 2005;434:917–921 Bryant HE et al. Nature 2005;434:913–917 McCabe N et al. Cancer Res 2006;66:8109–8115 保密信息

Farmer H et al. Nature 2005;434:917–921
Bryant HE et al. Nature 2005;434:913–917
McCabe N et al. Cancer Res 2006;66:8109–8115