BGB-3111:用于治疗B-细胞恶性肿瘤的小分子BTK抑制剂

Test tubes

BGB-3111是一种强效、具有高选择性的小分子BTK抑制剂(Bruton酪氨酸激酶抑制剂),我们正将该产品作为单一制剂和组合疗法药物开发,治疗各种淋巴瘤(最常见的血液肿瘤类型)。BGB-3111可阻断相关信号传递,从而抑制恶性增殖B细胞的生长并杀死肿瘤细胞。

根据我们的临床前和临床数据,BGB-3111与ibrutinib可能存在以下差异:

  • 更好的安全性和耐受性——根据我们的临床前研究,BGB-3111在抑制BTK方面比ibrutinib更具选择性;对于其他激酶——EGFR、ITK、JAK3、HER2和TEC——的靶抑制方面脱靶现象较少,我们认为这与ibrutinib药毒性有关。我们的临床生化和细胞实验结果表明,BGB-3111与ibrutinib对BTK具有类似的效力。然而,在对其他激酶靶标治疗方面,BGB-3111没有ibrutinib活跃,因为抑制减半酶活性(或IC50)需求剂量较高对其产生了影响。BGB-3111与ibrutinib相比,在抑制其他靶标方面,2-70倍浓度的BGB-3111才能达到1倍ibrutinib所产生的作用。因此,BGB-3111潜在药毒性较低。我们已完成的剂量递增试验数据表明,BGB-3111接触水平比ibrutinib的批准剂量高约7倍。
  • 更持久的疾病源抑制效力——在我们的临床前研究中,BGB-3111显示出了良好的药代动力学特性。正如临床表现的,在抑制靶器官方面,相对高水平的BGB-3111可能转化成一种更为全面和可持续的抑制,即比ibrutinib更好的响应效果。在剂量递增研究过程中,ibrutinib表现出了外周血单个核细胞(PBMCs)的BTK存留的剂量依赖性。然而,即使以420 mg的批准剂量治疗慢性淋巴细胞白血病,ibrutinib在相当比例的患者中也没有实现全面或持续的外周血单个核细胞靶标结合度。此外,BGB-3111良好的安全性可以允许更高的剂量和更频繁的给药,这可能会产生更持久的靶标抑制——这一点正处于临床验证阶段。两种药使用各自的临床相关剂量进行小鼠体内实验时(ibrutinib每天一次,50 mg/kg;BGB-3111每天两次,每次50 mg/kg),虽然二者在血液中的BTK结合度相似,BGB-3111在脾脏中显示出比ibrutinib更持久的BTK结合。
  • 较好的口服生物利用度——临床前动物研究显示,BGB-3111的口服生物利用度是25%–47%。我们的剂量递增试验产生的人体数据显示,和ibrutinib的已有数据相比,BGB-3111具有更好的口服生物利用度。我们的临床药代动力学数据显示,剂量依赖性大幅上升。BGB-3111每日一次给药80 mg相当于ibrutinib每日一次给药560 mg。此外,40 mg的BGB-3111游离药物浓度相当于560 mg的ibrutinib游离药物浓度。最后,药代动力学数据表明,BGB-3111在不同用药个体间的药物暴露量差异似乎比ibrutinib低很多。
  • ADCC依赖抗体的结合性更好——我们的临床前数据表明,在生化和细胞模型中,BGB-3111抑制ITK的脱靶现象比ibrutinib少。在以细胞为基础的研究中,BGB-3111对利妥昔单抗诱导ADCC的抑制作用比ibrutinib更为局限。我们的人源性细胞淋巴瘤移植瘤模型的数据显示,和ibrutinib单药治疗效果相比,利妥昔单抗与ibrutinib的组合并不能改善肿瘤活性。然而,与利妥昔单抗和BGB-3111各自单独用药的效果相比,二者的组合表现出了更优秀的抗肿瘤活性。我们认为,当BGB-3111与利妥昔单抗或其他ADCC依赖型抗体疗法联合时,会在病人体内产生更好的活性。

作用机制

改编自Hendriks R.W., 2011, Nature Chem. Biol.

改编自Hendriks R.W., 2011, Nature Chem. Biol.